SetPointMedical公司的植入式電刺激器可以對迷走神經(jīng)施加電刺激。不過該電刺激器還未在人體上進行試驗。  

一項研究揭示了神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。這會引起醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的革命嗎？

       每一天，Katrin每隔一段時間就會從口袋里取出一小塊磁鐵，然后把它放貼在鎖骨的皮膚上。之后，她會受到60秒鐘的電刺激，她的喉嚨能感受到輕微的震動。如果她這時說話，就會有顫音。過一會兒，這種感覺會消失。Katrin每天要進行六次這樣的電刺激。  

       這塊小磁體的作用是啟動植入她體內(nèi)的一個設(shè)備，使之發(fā)射一系列幅度在毫安級別的電脈沖——這和常見助聽器中的電流是一樣的。這些脈沖能刺激她的迷走神經(jīng)——一系列連接著腦干和身體幾大器官，包括心臟和腸道的神經(jīng)纖維。  

       自20世紀(jì)90年代起，迷走神經(jīng)刺激技術(shù)被廣泛用于治療，并且自20世紀(jì)20年代初期曾被用于治療抑郁癥。Katrin是阿姆斯特丹的一名健身教練，今年70歲，她的名字可能會出現(xiàn)在電刺激治療的歷史記錄中。因為Katrin用電刺激來控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎——一種損害關(guān)節(jié)和周圍組織軟骨的自身免疫性疾病，并且獲得了很大改善。5年前，她加入了一項臨床試驗。該試驗是探索電刺激在治療自身免疫性疾病的臨床潛力的試驗。同時，它代表著20年來研究神經(jīng)和免疫系統(tǒng)之間關(guān)系的鼎峰時期。  

       該臨床試驗的負(fù)責(zé)人是紐約費恩斯坦醫(yī)學(xué)研究所（FeinsteinInstituteforMedicalResearch）的神經(jīng)外科醫(yī)師KevinTracey。Tracey認(rèn)為，迷走神經(jīng)是神經(jīng)—免疫系統(tǒng)聯(lián)系的主要組成部分。他指出，電刺激在、克羅恩病等自身免疫性疾病上，可能比藥物更有效。  

       幾家制藥公司都投資了“電刺激療法（可調(diào)節(jié)神經(jīng)的設(shè)備）”市場，試圖利用植入式電刺激儀器來治療心血管和代謝疾病。如果Tracey的理論是對的，那么使用電刺激調(diào)控免疫系統(tǒng)將會是免疫學(xué)領(lǐng)域的重大突破。  

       俄亥俄州肯特州立大學(xué)（KentStateUniversity）神經(jīng)科學(xué)家DianneLorton表示，很多人都在研究神經(jīng)和免疫之間的關(guān)聯(lián)，而Tracey是先鋒。Lorton花了30年來研究深入免疫器官（如淋巴結(jié)和脾臟）的神經(jīng)的作用。但她和其他研究者警告說，目前神經(jīng)回路的抗炎機制還不明確。  

新發(fā)現(xiàn)  

有意義的電刺激  

       Tracey同意這一觀點，但他仍然覺得電刺激具有巨大潛力，并指出，有生之年，我們將會看到某些儀器會替代掉藥物。Tracey認(rèn)為，對迷走神經(jīng)或其它周圍神經(jīng)施加電刺激可以治療許多疾病，包括糖尿病、高血壓和出血。這開啟了一個新的領(lǐng)域。  

       Tracey研究神經(jīng)免疫其實純屬偶然。1998年，他正在研究一種名為CNI-1493的實驗藥物，其通過降低一種免疫蛋白——腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平來遏制動物炎癥。CNI-1493通常被用于靜脈注射，但有一天，Tracey決定將其注射入大鼠的大腦。他想看看腦卒中是否會降低TNF-α的水平。但接下來發(fā)生的事情讓他大為驚訝。  

       往大腦注射CNI-1493減少了整個大鼠體內(nèi)TNF-α的產(chǎn)生。其它實驗表明，往大腦注射藥物，比往靜脈注射有效得多，前者的效力是后者的10萬倍。Tracey推測，CNI-1493作用于神經(jīng)信號。  

       后續(xù)實驗支持了這一想法。他將CNI-1493注入大腦幾分鐘后，觀察到大鼠的迷走神經(jīng)被激活。迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)了一些非自主功能，包括心率、呼吸和腸道推動食物的肌肉收縮。  

       Tracey認(rèn)為，迷走神經(jīng)或許可以控制炎癥。他切斷迷走神經(jīng)后，CNI-1493的作用消失了。Tracey指出，這個發(fā)現(xiàn)很可能會改變整個領(lǐng)域。這個發(fā)現(xiàn)意味著，或許不需要藥物就能刺激迷走神經(jīng)。  

       接著，他嘗試了一個關(guān)鍵性的實驗。他給大鼠注射了致命劑量的內(nèi)毒素——細(xì)菌細(xì)胞壁的一部分，可引起動物的炎癥、器官衰竭，甚至死亡。內(nèi)毒素的作用大致模擬了人類的敗血性休克。然后，Tracey使用電極刺激動物的迷走神經(jīng)。治療組血液中的TNF-α含量為對照組的四分之一，并且沒有發(fā)生休克。  

       Tracey立刻意識到，迷走神經(jīng)刺激在阻止TNF-α和其它炎癥分子的激增上具有巨大潛力。并且當(dāng)時已有公司在銷售植入式電極，。但是，為了在炎癥上應(yīng)用電刺激，Tracey需要更清晰地了解電刺激對免疫系統(tǒng)的作用機制和可能的副作用。  

       接下來15年里，Tracey的團隊進行了一系列動物實驗，以確定迷走神經(jīng)刺激的作用位置和機制。他們試圖在不同的地方切斷神經(jīng)，并使用阻斷特異性神經(jīng)遞質(zhì)的藥物。這些實驗似乎表明，當(dāng)迷走神經(jīng)被刺激時，信號將傳導(dǎo)到腹部，然后通過第二神經(jīng)進入脾臟。  

       脾臟作為免疫中轉(zhuǎn)站，循環(huán)免疫細(xì)胞會定期在這里停留一段時間，然后返回血液。Tracey團隊發(fā)現(xiàn)，進入脾臟的神經(jīng)會釋放一種名為去甲腎上腺素的神經(jīng)遞質(zhì)，作用于脾臟中的T細(xì)胞。  

       Tracey指出，神經(jīng)和T細(xì)胞之間的聯(lián)系實際上和兩個神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸非常類似，而T細(xì)胞的行為也和神經(jīng)元非常類似。T細(xì)胞被激活后，會釋放另一種乙酰膽堿的神經(jīng)遞質(zhì)，然后乙酰膽堿與脾臟中的巨噬細(xì)胞結(jié)合。當(dāng)往動物體內(nèi)注射內(nèi)毒素后，這些免疫細(xì)胞通常會釋放TNF-α到血液中。但巨噬細(xì)胞在乙酰膽堿作用下，會減少炎性蛋白的產(chǎn)生（圖：作用于免疫系統(tǒng)的電刺激）。  

         Tracey的發(fā)現(xiàn)為數(shù)十年來的一些研究提供了合理的解釋。20世紀(jì)80年代和90年代，當(dāng)時任職于紐約州羅切斯特大學(xué)（UniversityofRochester）的神經(jīng)解剖學(xué)家DavidFelten對各種動物解剖拍照，從中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元-T細(xì)胞突觸的微觀圖像。  

       這種突觸不僅存在于脾臟中，還存在于淋巴結(jié)、腸道和胸腺中。這些神經(jīng)元屬于交感神經(jīng)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)對某些壓力源的機體響應(yīng)。正如Tracey在脾臟中發(fā)現(xiàn)的那樣，F(xiàn)elten觀察到，這些交感神經(jīng)元通過分泌去甲腎上腺素刺激T細(xì)胞——通常這種刺激有助于阻止炎癥。  

       2014年，日本大阪大學(xué)（OsakaUniversity）的神經(jīng)免疫學(xué)家AkikoNakai報道證實，交感神經(jīng)刺激T細(xì)胞限制了它們離開淋巴結(jié)并進入循環(huán)，從而這些T細(xì)胞進入身體其他部位，及其引起的炎癥。但是在許多自身免疫性疾病中，這種神經(jīng)信號被阻斷。  

       Lorton和她的孿生姐妹，加州洛馬琳達大學(xué)（LomaLindaUniversity）的神經(jīng)學(xué)家DeniseBellinger發(fā)現(xiàn)，自身免疫性疾病大鼠模型中的交感神經(jīng)通路存在突變。人類也是如此。  

       由于交感神經(jīng)過度釋放去甲腎上腺素，并因此受損，從而導(dǎo)致這些交感神經(jīng)不再深入免疫系統(tǒng)，失去對炎癥的作用。  

       隨著疾病的進展，這些神經(jīng)再次回到免疫系統(tǒng)——但是這一次它們并不調(diào)控T細(xì)胞，而是與其它免疫細(xì)胞亞群形成聯(lián)系。這些重新排列的神經(jīng)通路實際上會促進炎癥，而非炎癥。Bellinger指出，這種異常的神經(jīng)回路通常發(fā)生在脾臟、淋巴結(jié)和關(guān)節(jié)處，并引起疾病。  

       但Bellinger、Lorton和其他人都對Tracey發(fā)現(xiàn)的通過迷走神經(jīng)刺激降低炎癥的通路持懷疑態(tài)度。澳大利亞墨爾本大學(xué)（UniversityofMelbourne）的神經(jīng)科學(xué)家RobinMcAllen就試圖尋找迷走神經(jīng)與刺激脾臟T細(xì)胞的神經(jīng)之間的關(guān)系——但到目前為止，他并沒有找到任何關(guān)聯(lián)。  

       Bellinger認(rèn)為，迷走神經(jīng)“間接地”通過其它神經(jīng)作用于脾臟T細(xì)胞。在電刺激免疫療法進入臨床之前，搞清楚其中的具體回路非常重要。因為“解剖結(jié)構(gòu)很大程度上決定了副作用的類型和強度。  

       然而，這些懷疑者也不得不承認(rèn)Tracey方法的潛力。Bellinger指出，在許多自身免疫性疾病中，交感神經(jīng)重排后變得過度活躍，同時作用與其相反的迷走神經(jīng)會變得不活躍。迷走神經(jīng)刺激可能部分恢復(fù)這兩種神經(jīng)系統(tǒng)之間的平衡。這只是一步。Tracey相信，迷走神經(jīng)電刺激法可以進入臨床，并且具有顯著療效。

前路漫漫

想說愛你不容易

       病人或抑郁癥病人接受迷走神經(jīng)電刺激后，往往會發(fā)生一些副作用，例如喉嚨疼痛和緊張，或嗓音發(fā)顫，正如Katrin所經(jīng)歷的那樣。刺激迷走神經(jīng)也可以產(chǎn)生降低心率或增加胃酸等作用。  

       在這方面，Tracey并不需要過分擔(dān)憂。人類迷走神經(jīng)包含約100,000個單獨的神經(jīng)纖維，其分支到達各種器官。但是，每種神經(jīng)纖維被激活時需要的電量不同，差異可達50倍。  

       Tracey的前研究生YaakovLevine發(fā)現(xiàn)，參與減少炎癥的神經(jīng)纖維的活化閾值較低，只需要250萬分之一安培（常用的的電流的八分之一）就可以激活這些纖維。  

       雖然治療每天需要長達幾個小時的電刺激，但動物實驗表明，單次短暫的電刺激就足以長時間控制炎癥了。Levine指出，在乙酰膽堿的調(diào)控下，巨噬細(xì)胞在24小時內(nèi)都無法產(chǎn)生TNF-α。Levine現(xiàn)在就職于SetPoint醫(yī)療公司，該公司的主營業(yè)務(wù)是將迷走神經(jīng)刺激療法商業(yè)化。  

       2011年，由于動物研究大獲成功，且已經(jīng)優(yōu)化了電刺激條件，外加獲得了SetPoint的資金支持，Tracey開始開展人體試驗。一次臨床試驗的監(jiān)督者是阿姆斯特丹大學(xué)（UniversityofAmsterdam）的風(fēng)濕病專家Paul-PeterTak。在過去幾年中，有18位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其中包括Katrin，接受了電刺激器體內(nèi)移植。  

       6周內(nèi)，她和另外11名參與者的癥狀得到了改善。實驗室檢查顯示，這12名患者血液中的TNF-α和白細(xì)胞介素-6等炎癥分子水平有所降低。刺激后14天，療效消失，再次電刺激，則又會有所改善。  

       自那以后，Katrin繼續(xù)使用電刺激的同時，仍然需要每周注射抗風(fēng)濕藥物甲氨蝶呤，以及每日服用一次名為雙氯芬酸的消炎丸，但她停止了服用高劑量的免疫類固醇。  

       Katrin的關(guān)節(jié)狀況有了很大改善，后得以重返工作崗位。這項試驗的結(jié)果于去年7月被發(fā)表于美國國家科學(xué)院院刊（ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,PNAS）。  

       無獨有偶，另一項迷走神經(jīng)刺激試驗的結(jié)果也同年發(fā)表。法國格勒諾布爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UniversityHospitalinGrenoble）胃腸病學(xué)家BrunoBonaz為7名克羅恩病患者植入了電刺激器。6個月里，其中5人報告癥狀較少，腸內(nèi)窺鏡檢驗顯示組織損傷減少。目前SetPoint開展的一項通過使用迷走神經(jīng)刺激來治療克羅恩病的臨床試驗正在開展中。  

       除了Tracey和Bonaz，還有很多研究者希望利用神經(jīng)回路治療炎癥。加州大學(xué)圣地亞哥分校（UniversityofCalifornia,SanDiego）的創(chuàng)傷外科醫(yī)生RaulCoimbra正在研究利用電刺激治療膿毒性休克（一種每年導(dǎo)致數(shù)十萬人死亡的疾?。Ｋ烙谀摱拘孕菘说牟∪梭w內(nèi)發(fā)生了一種無可逆轉(zhuǎn)的病變：腸道內(nèi)皮迅速惡化，從而釋放細(xì)菌到身體里，引發(fā)炎癥，損害腎和肺等器官。  

       與Tracey一樣，Coimbra通過電流或一種試驗藥物CPSI-121刺激迷走神經(jīng)，成功地膿毒性休克中的機體炎癥。Coimbra希望基于此開展臨床試驗。但他的研究還發(fā)現(xiàn)了迷走神經(jīng)刺激療法必須克服的另一個重大挑戰(zhàn)：與大鼠不同，一些人可能對該技術(shù)有抵抗力。  

       人類基因組編碼了其它動物中未被發(fā)現(xiàn)的、額外的、不起作用的乙酰膽堿受體蛋白。Coimbra在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UniversityofCalifornia,SanDiego）的合作者ToddCostantini發(fā)現(xiàn)，如果這種異常受體獲得大量合成，就會破壞信號通路，并使巨噬細(xì)胞對乙酰膽堿無響應(yīng)。  

       這意味著，這些巨噬細(xì)胞在迷走神經(jīng)刺激的情況下，仍然可以繼續(xù)釋放TNF-α。Costantini指出，這種蛋白質(zhì)的合成量非常高，可達到正常蛋白的200倍。他計劃測試是否高水平的乙酰膽堿受體蛋白真的可以阻止迷走神經(jīng)刺激的抗炎作用。一些案例表明，可能真的是這樣。  

       到目前為止的小型臨床試驗已經(jīng)顯示，有些人對迷走神經(jīng)刺激沒有反應(yīng)。因此，檢測患者是否攜帶這種突變，有利于判斷患者是否應(yīng)該接受電刺激器植入療法。  

       然而，盡管存在不確定性，但電刺激療法風(fēng)頭正勁。去年10月，美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）宣布了在之后7年投入2.38億美金，以支持一項名為“刺激周邊神經(jīng)治療疾病”（StimulatingPeripheralActivitytoRelieveConditions,SPARC）的計劃。該計劃旨在繪制胸腔和腹腔神經(jīng)回路。  

       英國制藥巨頭葛蘭素史克（GlaxoSmithKline,GSK）也對電刺激療法很感興趣。GSK已投資SetPoint，并于去年宣布與Google合資組建公司GalvaniBioelectronics。該公司將開發(fā)針對各種疾病（包括炎性疾?。┑闹委煼桨?。Setpoint類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎試驗的負(fù)責(zé)人Tak于2016年加入GSK。  

       迷走神經(jīng)刺激是否能達到預(yù)期效果仍有待觀察。迄今為止，已接受電刺激治療的人數(shù)很少——兩次已完成的試驗中，只有25人接受了試驗。畢竟，療法在早期試驗中效果良好，但在后續(xù)的大規(guī)模試驗里表現(xiàn)不佳是經(jīng)常發(fā)生的事情。  

       但自身免疫性疾病的患者對電刺激療法非常期待。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克羅恩病的治療有一定的風(fēng)險，且并非對每個人都有效。Katrin參與的那項試驗報名人數(shù)超過1000。她表示，她沒有其他選擇，所以想試試看。