摘要

右側(cè)正中神經(jīng)作為神經(jīng)系統(tǒng)的外周門控，可以通過電刺激右側(cè)正中神經(jīng)來幫助昏迷創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）后患者覺醒。本研究在2005年8月至2011年12月募集的437名嚴(yán)重 TBI 后昏迷患者進行的神經(jīng)電刺激 (RMNS) ，旨在驗證右側(cè)正中神經(jīng)電刺激的有效性和安全性?；颊咴谑軅?2 周入組，根據(jù)出生日期并被分配到 RMNS 組 (n = 221)接受電刺激2周或?qū)φ战M（n = 216）進行標(biāo)準(zhǔn)管理月。兩組患者基線資料相似。經(jīng)過 2 周的后，接受 RMNS 的患者平均格拉斯哥昏迷評分恢復(fù)速度增快，但無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（8.43±4.98 vs. 7.47±5.37，p = 0.0532）。受傷后6個月的隨訪數(shù)據(jù)顯示，RMNS組恢復(fù)意識的患者比例明顯升高（59.8% vs. 46.2%，p = 0.0073）。 與對照組相比，RMNS組中植物人的比例明顯降低（17.6% vs. 22.0%，p = 0.0012）。在恢復(fù)意識的患者中，RMNS組患者的功能獨立測量 (FIM) 評分較高（91.45±8.65 vs. 76.23±11.02，p < 0.001）。本研究中沒有出現(xiàn)與RMNS相關(guān)的特殊并發(fā)癥。目前的研究雖然存在一些局限性，仍表明RMNS可作為一種簡單、有效、無創(chuàng)的技術(shù)來促進創(chuàng)傷性昏迷的早期恢復(fù)。

關(guān)鍵詞：昏迷，有效性，右側(cè)正中神經(jīng)，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷

背景

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是世界范圍內(nèi)一個重大健康、社會經(jīng)濟問題，它影響到所有年齡的人，并具有死亡和嚴(yán)重殘疾的高風(fēng)險。腦損傷除了對受害者及其家庭造成毀滅性的影響外，還會給社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。據(jù)估計，僅在美國，創(chuàng)傷性腦損傷患者的和康復(fù)費用每年就超過600億美元。嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)后一般較差。大約10 - 15%的病人在長期昏迷或植物人狀態(tài)下出院?；颊呒覍俸妥o理人員期望在急性期采取有效干預(yù)措施，以加速從昏迷中恢復(fù)，以期獲得更有利的結(jié)果。

利用右正中神經(jīng)電刺激(RMNS)喚醒昏迷是二十多年前發(fā)展起來的手段。美國和日本的學(xué)者們報告對右側(cè)正中神經(jīng)進行電刺激，可以加速昏迷患者的覺醒。右正中神經(jīng)作為神經(jīng)的外周門控受到刺激，經(jīng)皮傳入的電流(轉(zhuǎn)化為神經(jīng)脈沖)可以到達腦干、丘腦和大腦。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被以提高意識水平。正中神經(jīng)通路棘網(wǎng)狀成分與上行網(wǎng)狀系統(tǒng)(ARAS)保持清醒狀態(tài)的神經(jīng)元接觸。也發(fā)現(xiàn)了一些新的機制，例如：腦血流增加。

發(fā)表的系統(tǒng)綜述總結(jié)了三個探究RMNS在促進昏迷蘇醒療效方面的臨床研究。其中包括兩個隨機對照試驗和一個系列病例報道。盡管所有這些研究都表明電刺激有好處，但仍存在顯著的局限性，包括樣本量小、不嚴(yán)謹?shù)姆椒▽W(xué)和不良反應(yīng)。對于RMNS是否能有效和安全且顯著的促進TBI后昏迷喚醒仍存在疑問。

在本研究中，我們旨在通過一個更大樣本量的前瞻性對照研究評估右正中神經(jīng)電刺激促進TBI后昏迷患者恢復(fù)的有效性和安全性。

方法學(xué)

研究人群

本研究招募了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護室(NICU)2005年8月至2011年12月的437例重型TBI術(shù)后2周昏迷患者?；颊吣挲g在6 - 65歲，無性別限制，有確認的嚴(yán)重TBI病史，入院時格拉斯哥昏迷評分(GCS)為8分或以下，則符合本研究的條件。此外，受試者經(jīng)過兩周的強化后，GCS評分仍低于或等于8分，生命體征和頭部CT掃描顱內(nèi)影像穩(wěn)定。我們排除了有律失常史或植入心臟起搏器史的患者，以及發(fā)作失控或懷孕的患者。該研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。在所有病例中，患者都簽署了書面知情同意書。

這是一項在單個進行的前瞻性隨訪研究。對腦損傷后2周昏迷狀態(tài)的患者進行初步評估，并根據(jù)出生年月分為RMNS組和對照組。出生月份為單數(shù)的(如1、3、5、7等)分為RMNS組，出生月份為偶數(shù)的被分到對照組。

方案

RMNS組患者除接受標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)外科外，還接受RMNS。本文還詳細介紹了RMNS技術(shù)的原理和方法。簡單地說，通過粘貼在右前臂遠端掌側(cè)正中神經(jīng)上的一對潤滑的1英寸方形橡膠表面進行。神經(jīng)肌肉電刺激器(Verity Medical Ltd. 英國)提供10-20毫安(兒童和青少年18歲以下：10-15 mA，成人患者：15-20 mA)的非對稱雙相脈沖序列，脈沖寬度為300微秒，40 Hz, 20秒/分。RMNS持續(xù)2周，每天8小時。該電刺激方案在其他研究者的研究種已應(yīng)用二十年，確定沒有疼痛或皮膚刺激。

對照組患者按照現(xiàn)行指南僅接受標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)外科。大的顱內(nèi)血腫和出血性挫傷一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即進行緊急手術(shù)。治目的是避免低血壓，缺氧，顱內(nèi)高壓，和內(nèi)環(huán)境紊亂。定期評估血糖、血氣和血清電解質(zhì)，必要時補充。

數(shù)據(jù)收集與跟蹤

人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)來自患者的醫(yī)療記錄和家屬報告。NICU護士每小時記錄生理參數(shù)。在2周期間，每天由一名固定醫(yī)生根據(jù)格拉斯哥昏迷量表評估患者的意識水平。在研究過程中記錄了并發(fā)癥，包括、胃腸出血、肺炎或交感神經(jīng)活動增加。

所有患者均通過門診、問卷、電話訪談等方式隨訪6個月。如果多次聯(lián)系不上患者或其親屬，則記錄為失訪。傷后6個月患者的意識狀態(tài)為有意識、意識狀態(tài)(MCS)或植物人狀態(tài)(VS)。這些類別的診斷是基于廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)。有意識的定義包括對自我和環(huán)境的完全清醒和意識，理解和互動，對圖形、時間和地點的正確定位，高度服從命令，以及完整的光和深反射。MCS的特點是整體反應(yīng)能力受損，但意識的證據(jù)有限，包括簡單的命令，手勢或口頭回答是/否問題，可理解的語言，或有目的的行為的存在。當(dāng)患者表現(xiàn)出對自我和環(huán)境的完全無意識，伴有睡眠-覺醒周期，無法與他人互動，沒有語言理解或表達，對視覺、聽覺、觸覺或有害刺激沒有有目的的自愿行為反應(yīng)時，就可以診斷為VS。

對于意識清醒的患者，采用功能獨立測量儀(FIM)評估功能能力恢復(fù)情況。FIM評估由18個項目組成，以衡量在自我護理、括約肌控制、轉(zhuǎn)移、運動、溝通、社會互動和認知方面的功能獨立性。每個項目都按照1-7分進行評分，并將總分相加。范圍從18到126，分數(shù)越高表明獨立性越強。

統(tǒng)計分析

所有分析均使用SPSS 16.0軟件(SPSS Inc.，Chicago, IL)進行。連續(xù)數(shù)據(jù)以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，并與T檢驗或Mann-Whitney U檢驗(如果合適)進行比較。分類變量以數(shù)字、百分比描述，并采用卡方檢驗進行分析。兩周期間組間GCS評分比較采用重復(fù)測量方差分析(repeated measures of variance, ANOVA)。如果出現(xiàn)顯著差異，則將使用Tukey檢驗進行事后分析。p < 0.05為顯著性。

結(jié)果

基線特征

從2005年8月到2011年12月，共有437名昏迷的嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者參加了這項研究。受試者在研究前2周受傷。在437名患者中，221名被分配到RMNS，216名被分配到標(biāo)準(zhǔn)。6個月后，有386例(88.3%)患者有完整的隨訪數(shù)據(jù)，RMNS組204例(92.3%)患者，對照組182例(84.2%)患者。納入研究的患者的基線特征見表1。兩組基線人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征相似。兩組在年齡、性別、損傷原因、基線GCS評分、手術(shù)情況等方面均無顯著差異。

表1 437例重度顱腦損傷昏迷患者接受右正中神經(jīng)電刺激或標(biāo)準(zhǔn)的基線特征

RMNS:右正中神經(jīng)電刺激;GCS，格拉斯哥昏迷量表評分;CT，計算機斷層掃描;急診室。數(shù)據(jù)表示為means±SD。該表顯示基線數(shù)據(jù)很平衡。

患者對RMNS的反應(yīng)

所有RMNS組患者對經(jīng)皮電刺激均表現(xiàn)出良好的耐受性。在的幾天，患者出現(xiàn)無目的的右肢運動，并伴有右拇指明顯收縮。有時軀干上部會出現(xiàn)輕微的身體運動。所有這些動作都不會影響病人身體周圍的密集監(jiān)測管或?qū)Ь€的位置。在電期間，心率、呼吸或血壓無明顯變化。

2周期間GCS評分的變化

學(xué)習(xí)過程中每日GCS評分變化見圖1。RMNS組216例對照組210人完成了2周的評估。開始前，兩組基線GCS評分相似(6.27 - 4.32 vs. 6.31 - 4.13, p = 0.2934)。/觀察2周時，兩組GCS平均評分均有所升高。然而，使用RMNS的患者表現(xiàn)出更快的增長。重復(fù)測量方差分析顯示，兩組2周內(nèi)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p = 0.1472)。14天，RMNS組患者的平均GCS評分高于對照組(8.43 - 4.98 vs. 7.47 - 5.37, p = 0.0532)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義; 然而，得分趨向于8分以上被認為是脫離昏迷狀態(tài)(RMNS組)。

圖1 兩周期間，根據(jù)研究組的格拉斯哥昏迷量表評分

（RMNS，右正中神經(jīng)電刺激）

術(shù)后6個月隨訪數(shù)據(jù)

雖然盡力與患者進行了聯(lián)系，但只有386名(88.3%)患者做出了回應(yīng)。后續(xù)數(shù)據(jù)如表2所示。在接受RMNS且資料完整的204例患者中，122例(59.8%)恢復(fù)意識，46例(22.6%)保留MCS, 36例(17.6%)VS。在182例患者中，84例(46.2%)恢復(fù)意識，40例(22.0%)保留MCS。兩組比較，RMNS組恢復(fù)意識的人數(shù)明顯多于對照組(59.8%比46.2%，p = 0.0073)。同樣重要的是，RMNS組VS中人數(shù)較少(17.6% VS 22.0%， p = 0.0012)。

對于處于清醒狀態(tài)的人，計算FIM評分。結(jié)果顯示，RMNS組FIM高于對照組(91.45±8.65 vs. 76.23±11.02, p < 0.001)。

表2 術(shù)后6個月隨訪數(shù)據(jù)

不良反應(yīng)

期間可能出現(xiàn)的并發(fā)癥見表3。并發(fā)癥如、胃腸出血、肺炎或交感神經(jīng)活動增加被記錄下來。由于兩組的比例相似，這些不良反應(yīng)不是RMNS的。

表3  2周期間的并發(fā)癥

討論

意識障礙在嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者中非常常見。這些患者中約有三分之一在病情穩(wěn)定后仍處于昏迷狀態(tài)。來自創(chuàng)傷性昏迷數(shù)據(jù)庫的報告顯示，41%的長期昏迷患者在受傷事件發(fā)生后6個月內(nèi)有望恢復(fù)意識，52%的患者可在1年內(nèi)恢復(fù)意識。因此，通過使用現(xiàn)有的有效干預(yù)措施，加快康復(fù)，是改善預(yù)后和功能結(jié)果的關(guān)鍵。

迄今為止，針對昏迷喚醒的方案已經(jīng)開發(fā)出多種多樣的方案，而且前景廣闊。使用藥物制劑、外科、物理刺激等直接途徑或間接途徑(感官刺激、音樂療法和電刺激)已經(jīng)在臨床中應(yīng)用。雖然在這一領(lǐng)域開展了一些研究，但沒有發(fā)現(xiàn)任何有力的證據(jù)支持這些措施。大多數(shù)研究普遍存在的問題包括：缺乏穩(wěn)健的研究設(shè)計，參與研究的人數(shù)少，缺乏適當(dāng)定義的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，沒有使用標(biāo)準(zhǔn)化的評估測試。這些局限性使我們無法對新療法的療效得出明確的結(jié)論。

在過去的20年里，RMNS引起了重癥醫(yī)師、康復(fù)專家和臨床研究人員越來越多的關(guān)注。關(guān)于正中神經(jīng)電刺激急性昏迷的文章發(fā)表于1999年。周圍神經(jīng)刺激喚醒嚴(yán)重受傷大腦的理論是基于十年前的一個早期項目。1987年，在杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系(Durham, NC)，有一個獨特的研究項目，使用前臂電刺激來引導(dǎo)C5型四肢癱瘓患者在語音控制下使用癱瘓手握手。研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，不僅部分受神經(jīng)支配的同側(cè)上臂肌肉因為經(jīng)皮神經(jīng)肌肉刺激器的重復(fù)傳入信號而變得更強，而且對側(cè)未受刺激的近側(cè)上臂肌肉也變得更強。這種交叉效應(yīng)并不是由頸脊髓水平所介導(dǎo)的。電化學(xué)脈沖的傳輸需要經(jīng)過頸索、腦干、丘腦和大腦皮層，然后在胼胝體中將脈沖傳輸?shù)綄?cè)大腦半球。接下來脈沖傳到未受刺激手臂的傳出通路產(chǎn)生無聲運動，它的來源是另一只前臂上的電刺激器。

此后，在1990年代早期和中期東卡羅萊納大學(xué)(格林維爾，北卡羅來納州)和弗吉尼亞大學(xué)(夏洛茨維爾，弗吉尼亞州)的醫(yī)療以及日本進行了一些試點研究。右側(cè)正中神經(jīng)被選為進入網(wǎng)狀系統(tǒng)、丘腦和占地位的左大腦半球皮層的門控。選擇右正中神經(jīng)，不僅是因為它有很大的皮層代表性，也因為大多數(shù)人，無論這個人是右撇子還是左撇子，都是左半球占地位。以40hz頻率經(jīng)皮刺激20秒，40秒停止，每天8 h，持續(xù)2周。通常情況下，GCS分數(shù)會穩(wěn)步上升。

重要的是，這些試點研究包括兩個隨機試驗。1999年在Cooper和同事進行的一個隨機雙盲研究中一組6名昏迷的TBI患者隨機接受RMNS或虛假刺激，并進行了隨訪。納入的患者復(fù)蘇后GCS評分為4 ~ 8分，傷后1周內(nèi)開始RMNS。與對照組相比，RMNS組恢復(fù)更快，GCS和格拉斯哥預(yù)后評分有所改善，重癥監(jiān)護病房住院時間縮短。2001年佩里和他的同事報告了另一項試驗，對6名接受過RMNS的患者和4名對照組進行了研究。他們的結(jié)論是，使用RMNS可以更快地從昏迷中恢復(fù)，并提高FIM平均評分。雖然數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但在受刺激的受試者中觀察到一個明確的傾向，即更早地從昏迷中蘇醒。庫珀和同事的評論總結(jié)過去RMNS的經(jīng)驗和現(xiàn)有證據(jù)潛在的局限性。他們鼓勵在這個科學(xué)問題上使用更大的樣本和穩(wěn)健的方法進行進一步的研究。

考慮到這一點，我們從2005年到2011年進行了本研究，采用了更大的樣本量和前瞻性的對照設(shè)計。共招募了437名具有良好平衡基線特征的患者。除51例(11.7%)患者失訪外，我們的研究表明，電刺激右側(cè)正中神經(jīng)可幫助昏迷的TBI患者恢復(fù)。RMNS組在2周電期間GCS評分有所改善(盡管無統(tǒng)計學(xué)意義)。電的患者在受傷后6個月意識水平和功能獨立程度有所提高。此外，沒有證據(jù)表明這種技術(shù)會產(chǎn)生不良影響。兩周內(nèi)兩組GCS評分無顯著性差異，提示RMNS的療效可能在長期隨訪中更為明顯。

電刺激在昏迷患者中的作用機制尚不完全清楚。過去的研究提出了幾種可能的解釋。一個理論是，RMNS通過刺激藍斑核和中縫背核(分別是去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和5 -羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的起源)來增強ARAS的活性。二種機制與神經(jīng)營養(yǎng)因子有關(guān)，包括神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，它們在神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用?？赡苁浅聊幕蚴軅耐挥|被轉(zhuǎn)換成有功能的突觸。第三種理論是，在刺激正中神經(jīng)的過程中，大腦血流量增加，腦細胞內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝增強，這有助于從昏迷中蘇醒。第四個潛在的機制是RMNS可能丘腦和皮層之間的投射。這個機制是在近十年被發(fā)現(xiàn)的。

目前的研究有幾個局限性。首先，分配是基于患者的出生日期，而不是隨機的方法?？赡艽嬖谶x擇偏差。然而，該研究是在437名患者的大樣本中進行的，并采用了基線特征很平衡的前瞻性對照設(shè)計;選擇偏差對研究結(jié)果的影響可能很小。二，出院后是否接受過高壓氧等其他康復(fù)干預(yù)尚不清楚。然而，從科學(xué)證據(jù)的角度來看，包括高壓氧在內(nèi)的康復(fù)干預(yù)對創(chuàng)傷性腦損傷的效果仍不清楚。第三，437名參與者中有51人(11.7%)在隨訪中失敗。第四，神經(jīng)肌肉紊亂。神經(jīng)病變，是急性腦損傷后昏迷病人的常見并發(fā)癥，它阻礙了有效的電刺激，延長了昏迷病人的恢復(fù)時間。在我們的研究中還沒有評估神經(jīng)病變的存在和對結(jié)果的影響。由于上述偏見無法排除，研究的有效性可能會受到質(zhì)疑。我們建議對研究結(jié)果的解釋也要謹慎。在未來，需要進行大規(guī)模的隨機、雙盲、假對照研究。

結(jié)論

本研究是一項樣本量為437例的研究，研究結(jié)果表明RMNS能夠有效且安全地促進嚴(yán)重TBI急性昏迷患者的康復(fù)。盡管證據(jù)的說服力有限，但RMNS是一種簡單、廉價、無創(chuàng)技術(shù)，安全性好。RMNS可作為臨床昏迷患者的一種選擇。因此，有必要進行樣本量足夠大的隨機、雙盲、假對照研究。

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合作部門：國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究所（湘雅醫(yī)院）

                 湖南省重癥醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究所

               湖南省心臟健康所

翻譯：左志紅  劉杰

編輯：劉姿岑

校對：劉志勇

審核：張麗娜  趙雙平